自二零一九年Nature第三次新闻稿乳酸性反应表达，乳酸这种“代谢转化垃圾”一跃称得上“宝物小大分子”，堪为“三年窗下无人售货问，一跃成名之路天下论坛知”。殊不吃，充当三羧酸循坏（TCA）两边产品的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有相等的境况，从一会着手的“另作别用”，到当今社会看到其至关重要的微生物功效，比较是在免疫检测调节钻研行业。今晚，写手陪你一起去熟悉两下衣康酸的“前生”与“此生”。

01、衣康酸的察觉与发展壮大

衣康酸的出现还可以追述到19时代30年（图1）。开一開始注意最为一款重要性的有机物生成和所有制作食材被熟悉。1840年，传统专家Gustav Crasso证明了衣康酸是顺乌头酸热降解响应的物质，原则新布置顺乌头酸（aconitate）的国外英文本母循序，将该物质取名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的经济发展过程了从曾经的工业化的选用到再一次基本概念其物理学学实用功能表的变为。到了近二十多年，科学的家们才发现衣康酸有于乳期植物巨噬細胞内，然而不是种都具有非常根本免役调节实用功能表的消化吸收产品。201三年，Michelucci几人论述了乳期植物中衣康酸的物理学分解成手段。自那未来，大量调查特别指出了衣康酸在免役反应、消化吸收和细菌感染两者关键因素部分的非常根本反应，调查浏览量定期提高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研究探讨時间表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康硝化作用呈现文章总计

02、衣康酸在各种重大疾病研究探讨中的运用

用作TCA反复中的中央基础框架基础框架代谢物，衣康酸调接基础框架基础框架代谢、免疫力检测力和真菌感动彼此的充分意义，为控制免疫力检测力真菌感动性患病带来了了换用控制手段。Lampropoulou几人第二次证件冠状动脉输注DMI可减缓小鼠血管痉挛期间里的心梗范围，自此发表文章了数篇论文提纲，简讯了在各式各样真菌感动性患病的甲壳动物建模方法工具中带来ITA或其电化学绘制繁衍物的控制益处，分为抗虫毒和细菌和病毒感动，以减缓斑秃、高血压、玻纤化、心室胚胎植入、I/R神经末梢损伤、糖尿病症、骨环节炎、神经末梢退行性患病、败血症、肺癌等(表1-2)。一些实验表示了源于ITA的诊治在各种不同患病的背景下舒缓真菌感动和各种相关病理报告的广泛应用价值。显然，最近的的实验知道，在小鼠建模方法工具中，IRG1dna的受损较低了淋巴肿瘤植物生长并怎强了免疫力检测力控制的保健作用。便是，一些知道为在药学生态中生命的进化面对ITA表现的控制手段带来了了惹人心服口服的实际基础框架。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸下列关于诞生物在有所差异妇科疾病3d模型中的加入长效机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸非常在肺癌中的效果

03、衣康酸的动物转化成与产生

衣康酸是TCA重复的上面乙酰乙酸，由免役初次应答什么是基因1（IRG1）商品代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧发生。辅乳家禽生殖组织細胞，最主要是骨髓生殖组织細胞，发生ITA成为免役现象的一个分，并借助它来调高支原体感染。在发生ITA的生殖组织細胞中，ITA吸附分解成可顺利通过三歩现象完成：第一个ITA图片转换为衣康酰辅酶a，如果衣康酰辅酶a水合为檸檬酰辅酶a，后檸檬酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和二甲苯酸，都由琥铂酰辅酶a聚合酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称作檸檬酰辅酶a裂解酶）催化反应。无论怎样二甲苯酸应该进各种各样的分解成方式，涉及到TCA重复(图3)，但尚不清析ITA吸附分解成可否有利于促进支原体感染其间免役生殖组织細胞的能源和生物体聚合使用需求。

图3：衣康酸的细胞代谢试述像物和随之出现物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在型式上，衣康酸都是种带有α,β-不是处于饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在型式接近于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等其他基本神经元代谢生成物，为其争夺性压制糖基本神经元代谢生成工作中重中之重酶给予数据型式基本，以此直接参与神经元基本神经元代谢生成重编译程序。衣康酸的酯化延伸物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般在在休外和体內虚拟其动物定律，应该其含有高的膜加入性，且与衣康酸动物学作用相似性，4-OI可在胞内生成为衣康酸，这为衣康酸的医疗机械研发培训给予数据了更加应该，也为系统设计衣康酸的新治疗法列出了导向。

04、衣康酸的反应靶点和反应机制化

与大部分数其它当中产甲壳动物区别，ITA不参与的与能量转换产生了或甲壳动物人工有关的产生了方法，这揭示它概率大部分独立空间于当中产生了表现其技能。过去式第二十多年的研究分析察觉到，母乳喂养甲壳动物上皮上皮细胞中产生了的ITA作这种无线手机信号分子结构，可以通过结合起来实际和不良影响区别靶球血清酶的技能来自动调低抗体反响(图4)。① ITA克制产生了酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，使得虎珀酸积累作文，发生变化上皮上皮细胞产生了。② ITA简答衍甲壳动物使得共价球血清酶质烷基化。KEAP1 E3泛素联接酶的烷基化克制KEAP1介导的NRF2可降解并激活码NRF2介导的防氧化应激反映反响。③ ITA克制TET DNA双加氧酶，可以淡化DNA甲基化，自动调低表观遗传表达方式。④分泌出型ITA作G球血清酶偶联感觉(GPCR)球血清酶OXGR1的开心剂，可以淡化Ca2+无线手机信号环路。介绍ITA结合起来实际对许多球血清酶质的自动调低，既对ITA在抗体自动调低中的技能，但是对其自身的疗法软件都是主要功用。

图4：衣康酸的功用靶点和功用系统

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是经由迈克尔加的的反应（Michael addition reaction）烷基化修饰语关于核核苷酸的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA下列不属于发展物的的功效靶点和的功效机制化

05、精选论文参考文献每日分享

专著一

英文版关键词：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文翻译一级标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

研究方案网站内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

文献资料二

英文字母文章标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文字幕子标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

探究资源：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

文献资料三

英文翻译关键词：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

2英文版头：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

钻研资源：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人心得体会

衣康酸是一个直被觉得是比较根本的医药化工车辆，近些年里来钻研确认衣康酸可在喂母乳宠物身上合并，是三羧酸嵌套循环的比较根本随之出现物，包括抗体监测灵化学活化的内源分泌物小分子架构，最后受到点赞。衣康酸是不是供大于求点二元酸，包含有的不供大于求点双键、羧基和羟基为其介绍了外向普通机械材质，架构中的亲电性α,β-不供大于求点羧酸架构对核营养素质含量上的灵化学活化半胱氨酸残基进行烷基化呈现（迈克尔暴击伤害发应），这样汉语翻译后呈现被是指“衣康酸呈现（itaconation）”，行而作用核营养素质含量功能键，监测抗体初次应答和分泌手段，为几种传染性疾病药剂科研开发作为新设想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中中医药学絕對定量分析靶点产生组(QMT1000)和电量产生靶点产生组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向药物可以说 化学发光法检查测量。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康酸性反应装饰组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

借鉴论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145