在肺部肿瘤免役控制方面，淋巴结上皮细胞激活码什么是基因3（LAG3）看作继PD-1、CTLA-4后的第3大免役检修点，其作用调整系统继续悬而未决。中国传统深入分析异常于存在单独电磁波读数和配体作用的争论，没有办法表明LAG3要怎样使用配体综合驱散促使性作用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell报纸（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，经由泛素化体现组学与玄之又玄度蛋白酶质组学的深度1数据整合，首轮绘制图了LAG3提高的各式各样体现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体联系打断LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迟钝度泛素化呈现组学技术应用，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体切合诱发LAG3的很快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非可降解性泛素化刺激启动LAG3功效

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，反映了泛素化能够房间位阻破碎膜通过、宣泄遏制移动信号的碳原子方式。

图2 泛素化以不依靠蛋清溶解的的方式调接LAG3功能模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL一家E3联系酶的两级调节作用

利用TurboID最靠近箭头蛋清质组学水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑制作用功能表

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

植物仿真模型与临床护理转变成实用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达出来高的用户T神经元衰退标记TOX有效调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化成为肺癌免疫系统医治中的潜在的生态学标志logo物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本科学研究探讨采用泛素化绘制组学修改动态化数据信息转换开关、核营养物质组学讲解E3连接方式酶系統，系統折射出了LAG3激活卡的原子思想。某些成绩不止为免役查检点策咯科学研究探讨展示 了几组学资源共享的技能范例，而非靶向療法泛素化通道的性用药开拓及患儿分段策咯逐步形成了原子理论知识。十年后的中国，对于泛素化通道的性用药挑选或处理型天然免疫力抗体开拓，已成定局翻过共有免役查检点療法的出现异常发展瓶颈，为招商精准癌肿免役诊治倒入新势能。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷硝化作用、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸氧化物恢复产品系列淡化（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳碱化等特色修饰产品，近期又开发了衣康酸性反应、血清素化遮盖等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参考选取文献综述：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014