去势抵触性前例腺癌（CRPC）是前例腺癌发展的终末的时候，其主要驱动程序原则为雄激素药感觉（AR）卫星走势通道再缴活。AR卫星走势减缓剂（如恩杂鲁胺）虽能继续减缓CRPC发展，但耐药性率高，完整为临床上治愈的内在关键问题。

2025年10月23日，华中专科综合大学/山大齐鲁/福建专科综合大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究方案结局

01.多个学介绍锁死ZDHHC2为的关键因素

淀粉酶组、脂质组、棕榈酰化绘制组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有利于促进CRPC肿瘤细胞在恩杂鲁胺疗法后的能活

02.ZDHHC2的转录调节作用

借助ChIP-Atlas察觉到FOXA1、AR等有机会房产宏观调控ZDHHC2，ChIP-seq提示FOXA1在ZDHHC2开机启动的子的占得率同质性身高，而AR无差异性（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均同质性降ZDHHC2的mRNA及淀粉酶技术（图2E-H），过呈现FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需切合TET2才行房产宏观调控ZDHHC2，且TET2的作用不依赖性其酶活（图2K-L）；且察觉到FOXA1/CXXC5/TET2复合材料物借助提升ZDHHC2开机启动的子区H3K27ac技术，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC细胞膜中，ZDHHC2什么是基因的转录能力调整

03.ZDHHC2利用促使铁自杀提高耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2组织核蛋白组体现 ，铁自杀根本驱动器系数ACSL4正相关调涨（图3C），脂质组体现 脂质新陈代谢失常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1操作（ZDHHC2限药物药品）可正相关增强CRPC组织的脂质过氧化反应分子量、MDA分子量、脂质ROS，可以减少组织能活（图3H-J）；ZDHHC2过表明可减轻上面的铁自杀指標，保证线粒形体态（图3K-L）；铁自杀限药物药品（Lip-1）可改弱恩杂鲁胺对特别敏感CDX建模方法的抑瘤郊果，表明铁自杀是恩杂鲁胺治疗作用的根本介导客观因素。

图3 ZDHHC2凭借调控脂质过腐蚀物转化成和铁突然死亡，力促恩杂鲁胺耐药力性

04.ZDHHC2借助USP19推进ACSL4泛素-蛋白酶酶体可降解

ZDHHC2仅危害ACSL4淀粉酶含量（不危害mRNA），泛素-淀粉酶酶体减缓剂（MG132）不可逆转转ACSL4分解，而自噬减缓剂（Baf-A1）废，单位证明其干预依赖症泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组淘汰到4个泛素各种涉及到的淀粉酶，仅敲低USP19可调低ACSL4淀粉酶含量（不危害mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直接性能够 意义（GSTpull-down/PLA证实），采用减缓ACSL4的K48位泛素化延缓其半衰期（图4H-I、4O-Q）；走在前列腺癌阻止电源芯片体现ACSL4与USP19淀粉酶含量正各种涉及到的，与ZDHHC2负各种涉及到的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2能够USP19加速ACSL4的泛素-球蛋白酶体可降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19就直接根据，根据位置为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验英文操作介绍信USP19会存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立界面显示，仅ZDHHC2敲除可相关系数降USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表述可减弱其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化核蛋白组及甲基化实验英文操作介绍信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S甲基化体棕榈酰化品质相关系数降（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改动其与ACSL4的组合

ZDHHC2过表达方法可下降USP19与ACSL4的彼此之间角色，TTZ1外理或ZDHHC2敲除则提拔该角色（图6A-C）；USP19C152S变化体与ACSL4结合实际更强，可偏态提拔铁意外死亡者、提拔恩杂鲁胺敏锐性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁意外死亡者激发，证件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会消弱其与ACSL4的共同效果，而使经过能够抑制铁死忙来增强耐药肺结核性

07.ZDHHC2能够抑药物TTZ1的成效与的实用性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不是应响ACSL4总体的水平、铁死招生指标及恩杂鲁胺太敏感脆弱度认识（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1太敏感脆弱/抗药性内部及恩杂鲁胺抗药性PDX仿真模型中，TTZ1可可观恢复效果ACSL4总体的水平、启用铁死、大逆转抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联席在使用不应响小鼠孕妇体重、脾肾效果（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理 后有利于促进CRPC神经细胞的盈利

短文总结ppt

本探讨争对去势抵御性前某腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性困难，使用多个学讲解发现棕榈酰转入酶ZDHHC2是重要带动指数，从而导致恩杂鲁胺抗药性；探讨微商团队搭建的ZDHHC2特男人阻止剂TTZ1可在CRPC細胞系和爱美者原因异种移殖（PDX）对模型中反转恩杂鲁胺抗药性，灵魂存在ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服焦虑症CRPC抗药性的能作药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中错误过表达出，并抑制性铁死系统图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学可提供了货品最热面、能力指标体系最成长期的半胱氨酸表达品类货品，分为棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、阳极氧化备份、散布巯基，积累作文了充足的品牌经历，肋力一品类软文发布。有所作为脂质分解查重各个领域的发展者，拜谱生态学建立了加强制度建设的脂质分解解决处理方案格式蕴含:MLT4500医疗mtk量靶点脂质组、PLT5500苔藓植物mtk量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链多余多余脂肪酸、散布多余多余脂肪酸靶点分解组已经非靶点脂质组、追捧详询，合作协议共研!

基准资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（选取文献资料有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）