心肌玻璃合成纤维化是诸多心房疾病症状异常生存率的重要性问题，近年来没有进行共性成玻璃合成纤维内部的素材特效的治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不但具体分析了心肌黏胶纤维化的全新的疾患措施，还感觉新一款已将建类药的新用处，为此薄弱环节获得了超越性解决办法预案。

分析最终

01、中心靶点

SNO-PKM2在心肌仟维化中特情人变高

研究通过S-亚硝基化遮盖淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达方式于CFs、心肌細胞中未验测到，形成主要学习男朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，否认NO是掩盖的来源。某种出现首轮坚定SNO-PKM2是心肌纤维棉化的特女性朋友掩盖球蛋白，为体制探析解锁核心区靶点。

图1 SNO-PKM2在灵魂纤维材料化进程中增大

02、装饰位点

Cys49和Cys326是重要职能位点

依据液质色谱-串连质谱具体分析，精准脱贫鉴定费PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现关键点位点。功用效验展现，沉寂内源性PKM2后，依据呈现Cys49/326S双突变性体（MUT）可几乎中医AngII帮助的SNO-PKM2增加，并克制CFs成功激活标志的意思物α-SMA呈现，且不关系基线情况下PKM2的四聚化和酶可溶性。

图2 PKM2的S-亚硝基化引发在Cys49/326位点

03特点不确定性

SNO-PKM2减缓PKM2可溶性驱使CFs成功激活

空间构造的定量分析呈现Cys49和Cys326地属PKM2催化反应空间构造的域，淡化后可以直接拉低PKM2酶催化活力，被破坏其高催化活力四聚体空间构造的（双突然变化体可完全恢复）。工作上，SNO-PKM2能够缓和PKM2，引致糖酵解阻碍、磷酸戊糖路径激活卡的排泄重程序编写，同時造成线粒体耗氧率拉低、ROS增大、膜电极电位被盗，终极驱动CFs增值能力及向肌成钎维结构细胞多样性。心衰客户心肌结构中PK酶催化活力正相关高于供体，安全验证了一种工作修改。

图3 SNO-PKM2加速灵魂成合成食物纤维组织向肌成合成食物纤维组织变化

04、分子结构管理机制

GSN忽略途经带动线粒体过头分化

采用免疫抗体共发展根据质谱概述，淘汰出与PKM2彼此之间反应的凝溶胶蛋清（GSN）为管理的本质下面团伙。实验设计证明，AngII刺激性后，PKM2与GSN根据弱化，GSN与能量涉及蛋清1（DRP1）根据增加。逻辑上，SNO-PKM2采用降底PKM2四聚化，挥发GSN，加速DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体运输，造成线粒体神经太过紧绷瓦解，决定性成功激活CFs。敲低GSN或减弱CaMKII可阻挡该步骤，终结玻纤化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白忽略性原则介导DRP1的线粒体转位

5、人体效验

PKM2敲除减少棉纤维化，突变性体可整救

建设方案CFs特男人PKM2的条件性敲除（cKO）小鼠，TAC小手手木后遇到：cKO小鼠小心肝收縮/舒张职能受到破坏（EF、FS下降，E/E’加入），心肌肥大、胶原沉积物有效加入，否认CFs中PKM2缺位加料弹性纤维化。向cKO小鼠转染SNO抵挡型PKM2双甲基化体后，上面病理学表型均有效反转，而转染野生植物型PKM2暂无效用，同一心肌策划 中SNO-PKM2平行、线粒体裂开的程度完全恢复正确。

图5 SNO-PKM2可成脂TAC小鼠进行核心肥大和核心钎维化

06、医治升值空间

mitapivat摄入量依赖感性改善仟维化

离体进行实验报告体现 ，mitapivat用药量依赖症性身高PKM2活力性，消减钎维材料化标志牌物抒发；体中进行实验报告中，TAC小鼠决定mitapivat（10/50mg/kg，每日一多次）后，小心肝功能性、心肌肥大及钎维材料化均为显著促进（P<0.0001），高用药量更易EF、FS亲近正常的情况。前者，mitapivat包括应对（TAC后当即给药）和诊治（TAC后2周给药）效应，且无显著的肝肺肾副效应。

图6 mitapivat规范化处理这一方面得到缓解了TAC分析的心肌弹性纤维化和脑力器官衰竭

散文个人心得体会

本实验首届体现了“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌棉弹性纤维板化”的全部系统：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌呈现，依据控制其活力与四聚化、干忧GSN间接的作用，带动DRP1介导的线粒体过渡裂开，结果更改密码CFs。PKM2更改密码剂（更是是mitapivat）可传导某病理环路，合理缓减棉弹性纤维板化。mitapivat已获准监床上用途，卫生性明确责任，一般高效推进项目建设至心肌棉弹性纤维板化监床上实验，为相应贫乏靶向疗法开展的病毒作为新政策。

拜谱个人心得体会

该深入分析第一次证明SNO-PKM2（Cys49/326位点）采用GSN-DRP1信号通道动力线粒体过渡裂变，终极激发卡心肌成氯纶血细胞诱发心肌氯纶化；FDA将建口服药物mitapivat可采用激发卡PKM2阻隔该信号通道，为心肌氯纶化打造新方法营销策略。

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符合论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.